La tossina botulinica nel trattamento della ragade anale

Introduzione: la ragade anale ed il suo trattamento

La ragade anale è una ulcerazione che può aprirsi nella pelle che riveste il canale anale. Si presenta in entrambi i sessi, con incidenza pressochè uguale, e predilige i giovani adulti. Le ragadi acute in gran parte cicatrizzano senza la necessità di alcun intervento terapeutico, ma in una percentuale di casi evolvono verso una forma cronica e tendono a non guarire più spontaneamente. I sintomi tipici sono il dolore postdefecatorio, che può essere molto intenso e durare per ore, la presenza di macchie di sangue di colore rosso vivo sulla carta igienica ed il prurito. La maggioranza delle ragadi si localizza a livello della linea media posteriore del canale anale, anche se nel 10% circa dei casi nelle donne, e nell’1% circa negli uomini, la sede può essere la linea media anteriore. La localizzazione prevalentemente posteriore è verosimilmente dovuta alla più povera vascolarizzazione arteriosa della commessura anale posteriore che, associata all’ipertono sfinteriale, provoca un’ischemia e la successiva ulcerazione dell’area. La componente dovuta all’ipertono sfinteriale, tuttavia, non è costante, la qual cosa può avere importanti implicazioni nell’indicazione al trattamento chirurgico della ragade. Lo sfintere anale interno, che riceve un’innervazione simpatica attraverso i nervi ipogastrici, si trova, in condizioni normali, in uno stato di parziale contrazione, e si rilassa in risposta alla distensione dell’ampolla rettale nel cosiddetto riflesso rettosfinterico. I valori normali di pressione a riposo del sistema sfinteriale anale variano a seconda della strumentazione e della tecnica impiegate, ma generalmente sono compresi tra 60 ed 80 mm Hg (in media 72 mm Hg), con pressioni significativamente maggiori nel sesso maschile rispetto al femminile.

Da sempre, la terapia della ragade anale ha come fondamento la riduzione della pressione dello sfintere anale interno per favorire l’aumento flusso arterioso e promuovere la cicatrizzazione della ragade. Tali risultati, ottenuti inizialmente con l’intervento chirurgico di sfinterotomia laterale interna (SLI), sono oggi conseguibili con l’applicazione locale di farmaci (sfinterotomia chimica); ed è in tale direzione che l’uso della tossina botulinica nel trattamento della ragade anale gioca un ruolo di primo piano.

La tossina botulinica nel trattamento della ragade anale

La tossina botulinica è una neurotossina di natura polipeptidica prodotta dal Clostridium botulinum, un batterio Gram + sporigeno della famiglia delle Clostridiaceae le cui spore si ritrovano nel suolo e nei vegetali (ed in effetti una delle principali cause di intossicazione da C. botulinum è l’ingestione di alimenti contaminati e n

on ben cotti o di conserve, specie quelle preparate in casa, all’interno delle quali il batterio ha avuto modo di svilupparsi).

La tossina botulinica è la più potente sostanza tossica ad oggi nota: 75 ng di tossina pura sono in grado di uccidere un uomo del peso di 75 kg¹.

Il meccanismo d’azione della tossina botulinica si esplica a livello delle sinapsi, dove la tossina inibisce il rilascio di acetilcolina provocando la paralisi flaccida dei muscoli da esse serviti. Le manifestazioni cliniche dell’intossicazione comprendono  paralisi flaccida, debolezza muscolare, diplopia, difficoltà del movimento, scoordinazione dei muscoli della faringe e dei muscoli volontari; la morte sopravviene per paralisi dei muscoli respiratori². Esistono sette tipi di tossina botulinica, contrassegnati con lettere dalla A alla G.

La tossina botulinica di tipo A è da decenni usata in cinica per il trattamento degli spasmi e delle distonie, tra cui la distonia cervicale o torcicollo spastico, il blefarospasmo, l’iperidrosi ascellare primitiva severa, lo strabismo. In medicina estetica, la tossina botulinica è ampiamente usata per il trattamento delle rughe del volto e del collo.
L’uso della tossina botulinica nel trattamento della ragade anale è stato riportato per la prima volta nel 1993 da W. Jost e coll. Da allora, gli studi sull’efficacia, tanto dal punto di vista del costo globale, che del risultato, che delle complicanze post-trattamento rispetto alla terapia medica locale con donatori di NO (ossido di azoto) ed alla chirurgia (sfinterotomia laterale interna) si sono moltiplicati, ed hanno condotto alcuni Autori ad affermare che l’introduzione della tossina botulinica nel trattamento della ragade anale è paragonabile all’introduzione della laparoscopia in chirurgia.

I dati principali possono essere così riassunti:

• l’efficacia del trattamento è dose-dipendente e sede-dipendente (ad un lato, od ad entrambi i lati, della ragade, od in linea media anteriore, tenendo conto che la maggioranza delle ragadi si manifesta in linea media posteriore), anche se, a tutt’oggi, non esiste un consenso unanime sulla sede e sulla dose dell’iniezione;
• la sfinterotomia resta il gold standard per il trattamento della ragade a lungo termine (75,4% di cicatrizzazione della ragade con la tossina botulinica a 12 mesi contro il 94% della sfinterotomia); tuttavia, la sfinterotomia è gravata da una percentuale di complicanze gravi significativamente molto superiore rispetto al trattamento con tossina botulinica (8 casi – 16% del totale – di incontinenza anale nei pazienti sottoposti a sfinterotomia vs. nessuno nei pazienti sottoposti a trattamento con tossina botulinica in uno studio pubblicato nel 2003 dalla rivista Diseases of the Colon & Rectum); in un recente studio, l’utilizzo della tossina botulinica nel trattamento della ragade anale ha mostrato un’efficacia superiore in termini di sicurezza (complicanze globali ed incontinenza anale) rispetto alla sfinterotomia anale interna;
• il trattamento con tossina botulinica è ben tollerato, si esegue ambulatorialmente, è molto efficace ed ha un’incidenza di complicanze molto contenuta; è probabilmente più indicato nei pazienti anziani, con maggior rischio di sviluppare una incontinenza anale se sottoposti a sfinterotomia, mentre l’intervento chirurgico resta l’opzione migliore nei giovani adulti con buon tono sfinteriale: in tale direzione, uno studio pubblicato sul British Journal of Surgery nel 2008 ha suggerito l’uso della tossina botulinica come test predittivo per una possibile incontinenza anale postchirurgica nei pazienti in cui l’iniezione intrasfinteriale di tossina provoca una incontinenza transitoria.

La nostra esperienza con la tossina botulinica nel trattamento della ragade anale

Tra il 2009 ed il 2015 abbiamo sottoposto 63 pazienti con diagnosi di ragade anale cronica a trattamento con tossina botulinica. L’età media dei pazienti è stata di 62 anni (48 – 83 anni) ed il criterio di inclusione è stato il fallimento della terapia medica con donatori di NO. A tutti i pazienti sono state misurate le  pressioni a riposo del sistema sfinteriale anale prima del trattamento ed a due mesi da esso, ottenendo i seguenti risultati:

• P pre-trattamento: 83,15 (75,08 – 89,21) mm Hg
• P a 2 mesi dall’infiltrazione: 61,04 (46,01 – 71,06)

In tutti i casi, è stata somministrata un’anestesia locale pre-infiltrazione mediante applicazione, 30 minuti prima delle iniezioni, di una crema a base di lidocaina e prilocaina (Emla 2,5% + 2,5% crema). La procedura, in tutti i casi ben tollerata, è consistita nella somministrazione di 30 unità Allergan di tossina, così suddivise: 10 U ad entrambi i lati della ragade, a circa 1 cm dalla stessa; e 10 U nella commessura controaterale alla ragade.

L’effetto terapeutico, in termini di inizio della remissione della sintomatologia dolorosa, ha cominciato a manifestarsi circa 48 ore dopo la somministrazione di tossina botulinica.

A 30 giorni dalla somministrazione, la remissione completa della sintomatologia, associata ad una cicatrizzazione completa od avanxata della ragade, è stata osservata in 41 pazienti (65,07%). I restanti 22 pazienti sono stati sottoposti ad una nuova procedura infiltrativa di 50 U Allergan di tossina (17 U ad entrambi i lati della ragade e 16 U nella commessura controlaterale.

A 60 giorni dalla prima somministrazione, la cicatrizzazione completa della ragade è stata osservata in 47 pazienti, pari al 74,60% del totale dei pazienti sottoposti al trattamento. Pertanto, 6 pazienti (12% del totale, 27,27% dei non responders dopo la prima somministrazione) hanno tratto beneficio dalla seconda dose di tossina botulinica. Dei restanti 16 pazienti, 13 sono stati sottoposti ad intervento chirurgico, mentre 3 sono sfuggiti al follow up. Dei 13 pazienti operati, 12 (92,30%) sono andati incontro a guarigione; 1 di essi (8,33%), al follow up, ha mostrato un persistente grado di incontinenza anale, con valori pressori, ai controlli manometrici a 6 e 12 mesi, stabilmente inferiori a 38 mm Hg.

Nessuna complicanza è stata osservata nei pazienti sottoposti a trattamento con tossina botulinica.

CONCLUSIONI

In Italia, la ragade anale rappresenta la seconda più frequente causa di richiesta di visita specialistica proctologica.

La sua terapia, da chirurgica – pur restando la sfinterotomia laterale interna il gold standard nel trattamento di questa patologia, essa è gravata da una limitata ma concreta incidenza di complicanze gravi, come l’incontinenza anale – è diventata ormai prevalentemente medica, grazie allo sviluppo di farmaci in grado di indurre il rilassamento delle fibre muscolari del sistema sfinteriale anale. Tra di essi, la tossina botulinica gioca un ruolo di primo piano per l’intensità e la durata del rilassamento che è in grado di indurre.

Oggi esiste, nella Comunità Medica, un consenso crescente verso l’uso della tossina botulinica nel trattamento della ragade anale, e sta facendosi strada il suo uso come test per predire il rischio di insorgenza di incontinenza anale dopo intervento chirurgico.

Nonostante ciò, e nonostante la mole di dati che nel tempo hanno dimostrato l’efficacia e la sicurezza della tossina botulinica nel trattamento della ragade anale, tale indicazione è a tutt’oggi off-label, ed il trattamento non è disponibile negli ospedali del Servizio Sanitario Nazionale.

(1) Diane O. Fleming, Debra Long Hunt: Biological Safety: principles and practice. ASM Press, 2000, p. 267

(2) Giampietro Schiavo, Ornella Rossetto e Cesare Montecucco: Le basi molecolari del tetano e del botulismo. Le Scienze (Scientific American) 1993;304:40-44